Nosso outrora grande Império foi atingido por uma praga devastadora... você responderá ao chamado para salvá-lo?Uma vez altos e grandes, agora precisamos redescobrir e reconstruir nossas cidades caídas. Ainda há sobreviventes entre as ruínas – devemos tomá-los sob nossos cuidados e curá-los. Para ficar à frente da praga, devemos implementar novas invenções e tecnologias. Nossa influência se expandirá à medida que reconstruirmos, mas a praga ainda estará à espreita nas sombras, pronta para atacar quando menos esperarmos. Quando isso acontecer, será difícil se adaptar, mas sobreviveremos. Além da aquisição de recursos importantes, nosso imperativo será controlar a praga.
Em Pest, os jogadores assumem o papel de líderes das casas governantes de um outrora grande império que foi atingido por uma praga cataclísmica. A praga deixou grande parte do império em ruínas, então agora cabe aos jogadores restaurá-lo à antiga glória.

Pest é jogado em 7 rodadas. A cada rodada antes dos jogadores jogarem, uma carta de praga será revelada, mostrando como a praga se espalhará naquela rodada. Por sua vez, os jogadores poderão selecionar entre muitas ações em seu tabuleiro de jogador usando um sistema único de seleção de ações. Assim, os jogadores poderão mover sua equipe de contenção no tabuleiro, colocar em quarentena e curar pessoas infectadas, reconstruir, atribuir trabalhadores, colher recursos e muito mais.

À medida que a influência da casa aumenta, os jogadores poderão jogar mais ações, gerar mais recursos e abrigar mais pessoas. Isso trará novos avanços tecnológicos que são muito necessários para controlar a praga.

O jogo termina após a 7a rodada e os jogadores contam sua quantidade final de Renome (pontos de vitória). O jogador com mais renome é o vencedor e declarado salvador do império!